Искусственный аортальный клапан варфарин (6 видео)

Видео:Советы врачей пациентам с протезированными клапанами сердцаСкачать

Дабигатран против варфарина у пациентов с искусственным клапаном сердца (результаты исследования RE-ALIGN)

Предпосылки:
В настоящее время антагонисты витамина К являются единственной доступной группой препаратов для лечения пациентов с механическими протезами клапанов сердца. Неадекватная степень антикоагуляции может привести как к тромботическим, так и к геморрагическим осложнениям. Кроме того, прием варфарина требует определенных ограничений в приеме алкоголя, продуктов питания и лекарственных препаратов, а также регулярного контроля МНО. Учитывая сложности пожизненного приема антагонистов витамина К, многие пациенты настаивают на имплантации биопротезов, хотя они более подвержены деградации, и значительно чаще требуют повторных операций по протезированию клапана.

Согласно результатам исследования RELY, дабигатран в дозе 300мг/сут оказался эффективнее варфарина в отношении предотвращения тромботических осложнений у пациентов с неклапанной мерцательной аритмией (при более благоприятном профиле безопасности).

В исследованиях на животных моделях дабигатран показал достаточно многообещающие результаты в отношении профилактики тромбоза клапана (рисунок 1).

Рисунок 1. Тромбоз искусственных клапанов в зависимости от вида антикоагулянтной терапии (животные модели).

Цель данного исследования: изучить оптимальный режим дозирования дабигатрана у пациентов с двустворчатым механическим протезом клапана сердца (опираясь на фармакокинетическую модель из исследования RELY).

Методы
Исследование 2 фазы, открытое, проспективное, рандомизированное. Проводилось в 39 центрах 10 стран. Рассматривались 2 популяции пациентов: в первой (популяция А) пациентам выполнили протезирование клапана (аортального и/или митрального) не более 7 суток назад, вторым (популяция В) хирургическое вмешательство произвели как минимум 3 месяца назад.

Пациенты рандомизировались в соотношении 2:1 к приему дабигатрана или варфарина. Выбор дозы дабигатрана (150 мг, 220 мг или 300 мг дважды в день) основывался на исходной функции почек (соответственно, клиренс креатинина менее 70 мл/мин, 70-109 мл/мин и ≥110 мл/мин).

Кроме того, доза дабигатрана корректировалась таким образом, чтобы его концентрация в плазме не была ниже 50 нг/мл (с помощью прибора Hemoclot). Согласно исследованию RELY, такая (и большая) концентрация дабигатрана в плазме крови эффективна для предотвращения тромбозов. Если у принимающих максимальную дозу дабигатрана (300 мг 2 раза в день) не удавалось достичь требуемой концентрации, прием дабигатрана прекращали. Вообще, предполагалось подобрать такую дозу дабигатрана, при приеме которой минимальная концентрация препарата в плазме составила бы не менее 50 нг/мл более, чем у 90% пациентов.

Целевой диапазон МНО составлял 2-3 или 2,5-3,5 в зависимости от риска тромбоэмболических осложнений.

Первичная конечная точка – минимальная концентрация дабигатрана в плазме крови. Дополнительные конечные точки по эффективности и безопасности – инсульт, системная эмболия, транзиторная ишемическая атака (ТИА), тромбоз клапана, кровотечение, инфаркт миокарда (ИМ) и смерть. Клинические конечные точки анализировались «по намерению лечить» с использованием модели пропорционального риска Кокса.

Длительность наблюдения составила 12 недель. Предполагалось, что по окончании исследования участники могли быть по их желанию переведены на открытую терапию антагонистами витамина К, либо продолжить принимать исследуемые препараты в течение 84 месяцев в рамках исследования – продолжения RE-ALIGN-EX.

Результаты
Исследование было остановлено преждевременно на момент включения 252 пациентов в связи с большей частотой тромбоэмболических и геморрагических осложнений в группе дабигатрана.

Из 252 пациентов 168 были рандомизированы к приему дабигатрана, 84 –варфарина. По основным исходным характеристикам группы были сравнимы между собой. Большинство пациентов были из популяции А (199 пациентов). Протезирование аортального клапана выполнялось 172 пациентам (68%), митрального – 71 (28%), обоих – 9 (4%). У 79 пациентов риск тромбоэмболических осложнений был оценен как низкий, у остальных – как высокий.

В исследовании – продолжении приняли участие 99 пациентов, принимающих дабигатран, и 59 пациентов из группы варфарина. Суммарная длительность наблюдения в популяции А составила 143 дня в группе дабигатрана, 152 дня в группе варфарина, в популяции В — 136 и 143 дней, соответственно.

Исходная доза дабигатрана составила 150 мг у 15% пациентов, 220 мг –у 54%, 300 мг – у 31%. У 24% пациентов доза была впоследствии увеличена; у 8% препарат был отменен в связи с недостижением требуемой концентрации на максимальной дозе. Время пребывания концентрации дабигатрана более 50 нг/мл составило 86%, время пребывания МНО в целевом диапазоне на фоне приема варфарина – 49% и 51% популяциях А и В, соответственно. Концентрация дабигатрана первые 4 недели после рандомизации была ниже в популяции А, чем в популяции В.

Читайте также: Как работает обратный клапан ваз 2110

Частота основных неблагоприятных событий представлена в таблице 1, а также на рисунках 1 и 2.

Таблица 1. Неблагоприятные события (отражающие эффективность и безопасность терапии) за все время наблюдения (включая исследование – продолжение RE-ALIGN-EX) в популяции «по намерению лечить».

Рисунок 1. Кривая Каплана – Мейера, отражающая дожитие без неблагоприятных событий (инсульт, ТИА, СЭ, ИМ, смерть) в зависимости от терапии, р=0,24. (Вертикальная черта обозначает время начала исследования – продолжения).

Рисунок 2. Кривая Каплана – Мейера, отражающая дожитие без развития кровотечений в зависимости от терапии, р=0,01. (Вертикальная черта обозначает время начала исследования – продолжения).

Больше тромбоэмболических событий на фоне приема дабигатрана произошло в популяции А. Кровотечения случались чаще на фоне приема дабигатрана в обеих популяциях. Большие кровотечения на фоне любого лечения происходили у пациентов, у которых рандомизация была выполнена через 1 неделю после операции. Все большие кровотечения являлись перикардиальными кровотечениями, произошедшими в течение 2 недель после операции.

При анализе пациентов «на лечении» частота неблагоприятных событий оказалась сопоставима. Не было выявлено связи между дозой дабигатрана и частотой ишемических и геморрагических осложнений.

Заключение и обсуждение
Применение дабигатрана у пациентов с механическими протезами клапана менее эффективно и безопасно, чем использование варфарина.

Причиной таких результатов может быть недостаточная доза дабигатрана, либо иной механизм действия, чем у варфарина.

В популяции А первые 4 недели после рандомизации концентрация дабигатрана была ниже, чем у тех же пациентов впоследствии. Низкая концентрация препарата могла быть причиной раннего формирования тромботических масс на клапане с последующими клиническими проявлениями. Однако тромбоэмболические события происходили и у пациентов с большей концентрацией дабигатрана, а также у пациентов популяции В, поэтому недостаточная концентрация препарата не может быть единственным достаточным объяснением этой клинической ситуации. Целевой уровень минимальной концентрации дабигатрана 50 нг/мл был выбран на основании результатов исследования RELY. Авторы не исключают, что более высокие значения целевой минимальной концентрации могли бы привести к снижению частоты ишемических событий. Правда, это могло бы привести к дальнейшему неприемлемому роста числа кровотечений, которые и так чаще происходят на фоне приема дабигатрана в прежней дозе. Возможно, более дробный прием дабигатрана (3 раза в день) без увеличения его суточной дозы мог бы привести к повышению минимальной концентрации и снижению пиковой концентрации, что, в свою очередь, могло бы стать основой для снижения частоты ишемических событий без увеличения числа кровотечений. Однако такой подход пока не тестировался.

Также причиной выявленных различий клинической эффективности варфарина и дабигатрана может быть разный механизм действия препаратов. В случае мерцательной аритмии тромб, в основном, формируется в ушке левого предсердий в условиях низкой скорости кровотока, низкого напряжения сдвига в стенке камеры сердца. Представляется, что в этих условиях генерация тромбина запускается стазом крови и эндотелиальной дисфункцией. У пациентов с протезированным механическим клапаном выработка тромбина происходит в ответ на высвобождение из повреждаемых во время операции структур тканевого фактора. Этот механизм частично объясняет высокий риск тромбоза в раннем послеоперационном периоде. Кроме того, происходит контактная активация коагуляции – тромбообразование в ответ на контакт крови с искусственными материалами протеза. Чаще тромбообразование происходит на опорном кольце протеза, которое подвергается эндотелизации лишь через несколько недель после имплантации. Поскольку варфарин ингибирует оба пути активации коагуляции – и контактный (путем ингибирования образования фактора IX), и связанный с высвобождением тканевого фактора (путем ингибирования образования фактора VII), а также ингибирует образование тромбина и X фактора, общих для обоих путей свертывания, он, по-видимому, оказывается эффективнее дабигатрана, ингибирующего только тромбин. Если контактная активация интенсивна, локальный уровень тромбина так высок, что концентрация дабигатрана в плазме оказывается недостаточной для предотвращения тромбообразования.

По материалам:
1) RE-ALIGN: Dabigatraninpatientswithamechanicalheartvalve. Доклад на Европейском конгрессе кардиологов 2013. Авторы — Frans Van de Werf (Leuven, Belgium), Alec Vahanian (Paris, France). http://congress365.escardio.org/Valvular-Disease-and-Interventions?vgnextkeyword=re+alighn

Читайте также: Регулировка клапанов признаки неисправности

2) John W. Eikelboom, Stuart J. Connolly, Martina Brueckmann et al. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Mechanical Heart Valves. September 1, 2013. DOI: 10.1056/NEJMoa1300615 http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1300615?query=featured_cardiology

Уважаемый посетитель NOAT.RU!

Настоящий раздел предназначен исключительно для лиц, имеющих среднее и высшее медицинское образование, а также студентов медицинских ВУЗов.

Никакие из опубликованных материалов не могут служить заменой медицинскому осмотру и не должны быть использованы как руководство к лечению. Только врач, который имеет личный контакт с пациентом, знаком с его историей болезни и наблюдает за состоянием его здоровья, может рекомендовать тот или иной метод лечения. Информация на данном сайте или другие предоставляемые им услуги не могут служить основанием для диагностики или лечения без соответствующего участия врача.

Ни при каких обстоятельствах администрация, составители, консультанты и правообладатели сайта не могут быть ответственны за любой непрямой, случайный или косвенный вред, причиненный здоровью и жизни, а также материальный ущерб или утерю прибыли, наступившую в результате любого использования или доступа или невозможности использования или получения доступа к ресурсу NOAT.RU или его содержимому.

Администрация NOAT.RU не несет ответственности за содержание баннеров и информационных материалов третьих лиц.

Нажимая на кнопку «Войти», Вы подтверждаете, что являетесь врачом, фельдшером или студентом медицинского ВУЗа.

Видео:Тромбоз механического клапана правых отделов сердцаСкачать

Сравнительная эффективность приема дабигатрана и варфарина у больных с имплантированными механическими протезами клапанов сердца

Результаты исследования RE-ALIGN (Randomized, Phase II Study to Evaluate the Safety and Pharmacokinetics of Oral Dabigatran Etexilate in Patients after Heart Valve Replacement).

Предпосылки к проведению исследования

Дабигатран представляет собой пероральный прямой ингибитор тромбина, эффективность применения которого была подтверждена в качестве альтернативы приему варфарина у больных с фибрилляцией предсердий. Результаты исследования RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) свидетельствовали об эффективности приема дабигатрана по сравнению с варфарином для лечения больных с фибрилляцией предсердий неклапанной природы, а данные, полученные в ходе выполнения экспериментальных исследований на животных, позволяли предположить эффективность применения дабигатрана для профилактики развития тромбоза протезов клапанов сердца. Однако оставалась неустановленной эффективность применения дабигатрана у больных с имплантированными протезами клапанов сердца.

Цель исследования

Проверить обоснованность применения дабигатрана по новым показаниям для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных, которым были имплантированы механические протезы клапанов сердца.

Структура исследования

Международное многоцентровое проспективное рандомизированное открытое исследование II фазы с применением слепого метода при оценке клинических исходов; продолжительность наблюдения 12 мес.

В исследование включали больных в возрасте 18—75 лет, у которых была выполнена имплантация механического двухстворчатого протеза в аортальную и/или митральную позицию в течение предшествующих 7 дней (популяция А) или имплантация механического двухстворчатого протеза в митральную позицию (как в сочетании с имплантацией механического двухстворчатого протеза в аортальную позицию, так и в его отсутствие) более чем за 3 мес до рандомизации (популяция В).

Критерии исключения: ранее выполненная имплантация протеза клапанов сердца; протезирование корня аорты; протезирование восходящей аорты; одновременная имплантация биологического протеза или протезирование трикуспидального клапана или клапана легочной артерии с помощью механического протеза; наличие клинически значимых парапротезных фистул; инфекционный эндокардит; сложные врожденные пороки сердца; острый коронарный синдром в течение предшествующего месяца; недостаточно эффективно леченная артериальная гипертония; недавно выполненное по экстренным показаниям хирургическое вмешательство; предполагаемая хирургическая операция или вмешательство течение месяца после рандомизации; геморрагический инсульт в анамнезе; высокий риск развития кровотечения; активный гепатит или патологические изменения биохимических показателей функции печении со стойким повышением концентрации аланинаминотрансферазы, аспартатаминотансферазы или щелочной фосфатазы более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы; снижение клиренса креатинина менее 40 мл/мин; наличие определенных показаний к длительному применению двухкомпонентной антиагрегантной терапии или пероральных антикоагулянтов по другим показаниям, для которых прием дабигатрана не одобрен; недавно диагностированные злокачественные опухоли или применявшаяся лучевая терапия; сопутствующая терапия лекарственными средствами, которые могут взаимодействовать с дабигатраном; высокая вероятность беременности или указание на аллергические реакции на прием дабигатрана или варфарина.

Читайте также: Клапан вентиляционный вытяжной для дома

Вмешательство

Больных в соотношении 2:1 распределяли в группы приема дабигатрана или варфарина. Рандомизацию выполняли с помощью доступной в течение 24 ч интерактивной голосовой системы. В группе дабигатрана выбор применяемых доз исследуемого препарата основывался на фармакокинетической модели, разработанной в ходе выполнения исследования RE-LY, а также на данных, полученных при изучении эффектов приема дабигатрана в других популяциях. На основании таких данных было определено, что для профилактики развития тромбоза клапана желательно достижение концентрации дабигатрана в крови 50 нг/мл или более.

Начальная доза дабигатрана зависела от функции почек: у больных с клиренсом креатинина менее 70 мл/мин накачался доза составляла 150 мг 2 раза в сутки, при клиренсе креатинина от 70 до 109 мл/мин — 220 мг 2 раза в сутки, а при клиренсе креатинина 100 мл/мин или более — 300 мг 2 раза в сутки. Концентрацию дабигатрана в крови измеряли в период минимальной концентрации препарата в крови в заранее определенные периоды и дозу подбирали для обеспечения концентрации 50 нг/мл или более. В случаях, когда концентрация дабигатрана в крови была менее 50 нг/мл при приеме наивысшей дозы дабигатрана, больных переводили на прием антагониста витамина К, который не был исследуемым препаратом. Кроме того, регулярно оценивали функцию почек, и если клиренс креатинина снижался до уровня менее 30 мл/мин или на 50% или более от исходного, больные прекращали прием дабигатрана и назначался антикоагулянт, который не относился к исследуемым препаратам.

В группе варфарина целевой уровень международного нормализованного отношения (МНО) соответствовал диапазону от 2 до 3 в случае, если риск развития тромбоэмболических осложнений считался низким (у больных с механическим протезом аортального клапана в отсутствие дополнительных факторов риска) и диапазону от 2,5 до 3,5 при среднем или высоком риске развития таких осложнений (у больных с механическим протезом аортального клапана и дополнительными факторами риска или механическим протезом митрального клапана) в соответствии с тактикой, принятой в каждом учреждении. МНО оценивали через заранее определенные периоды, и при необходимости подбиралась доза варфарина.

Критерии оценки/Клинические исходы

Основной показатель: концентрация дабигатрана в крови в период минимальной концентрации препарата в крови, которую оценивали с помощью жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией. Дополнительные показатели эффективности и безопасности: частота развития инсульта, эмболий в сосуды большого круга кровообращения, преходящего нарушения мозгового кровообращения, тромбоза протеза, кровотечения, венозных тромбоэмболий, инфаркта миокарда, а также общая смертность.

Тромбоз протеза диагностировали в соответствии с критериями консорциума академических исследователей клапанов сердца. Все записи эхокардиограмм централизованно анализировали эксперты в отсутствие информации о результатах распределения больных в группу определенной тактики лечения. Тяжелые кровотечения диагностировали на основании критериев Международного общества специалистов по изучению тромбозов и свертывающей системы крови. Все изучаемые неблагоприятные клинические исходы были определены в протоколе исследования и подтверждались членами независимого комитета в отсутствие информации о результатах распределения больных в группу определенной тактики лечения.

Основные результаты

В целом в исследование было включено 252 больных: в группу дабигатрана и группу варфарина 168 и 84 больных соответственно. Исследование было прекращено досрочно в связи с увеличением частоты развития тромбоэмболий и кровотечений в группе дабигатрана по сравнению с группой варфарина. По данным анализа, выполненного в зависимости от реально применявшегося лечения, у 32% больных в ходе выполнения исследования требовался подбор дозы дабигатрана или стойкое прекращение его приема. Ишемический инсульт или инсульт неустановленного типа в группе дабигатрана развился у 5% больных, в то время как в группе варфарина такие неблагоприятные исходы не отмечались. Частота развития тяжелых кровотечений в группе дабигатрана и группе варфарина достигала 4 и 2% больных соответственно. Во всех случаях развития тяжелого кровотечения выявлялся геморрагический выпот в полость перикарда.

У больных с механическими протезами клапанов сердца прием дабигатрана по сравнению с варфарином сопровождался увеличением риска развития тромбоэмболических осложнений и кровотечений, что свидетельствовало о неэффективности применения дабигатрана и увеличении риска развития осложнений при его использовании в такой ситуации.